FGF-1: Masterprotein im Kampf gegen Fettstoffwechelstörung

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D’oh – das schwerwiegende Manko vom Rumsurfen auf einschlägigen Informationsportalen äußert sich meist in der Gestalt, dass man immer wieder auf Artikel und Verweise stößt, die einen immer und immer wieder zu weiterem nachforschen animieren. Schwupp-di-wupp sind mehrere Stunden vergangen, die eigentliche Arbeit liegen geblieben und man findet sich dabei wieder, wie man einen Artikel für ein Hobbyprojekt schreibt, obwohl man eigentlich für die Uni recherchieren sollte. 

Klar ist natürlich, dass man im Nachhinein gar nicht mehr nachvollziehen kann, wonach man eigentlich in erster Instanz gesucht hat: damn you, internet! 

Pech für meine Hausarbeiten, Glück für die Blog-Leser. In einer aktuellen Ausgabe des Nature bin ich über eine informative Studie zu einem rege erforschten Protein namens “fibroblast growth factor,” kurz FGF-1 gestoßen, welches im Fettstoffwechsel eine nicht zu unterschätzende Rolle einzunehmen scheint. 

Bevor ich aber in die eigentliche Untersuchung einsteige, lasst mich zunächst einmal erläutern, wer oder was dieser Fibroblastenfaktor Nummero Uno überhaupt ist. Hier kommt die volle (und brandaktuelle) Ladung Biochemie for Anfängers passend zum Wochenende: 

FGF-1: Masterprotein im Kampf gegen Fettstoffwechelstörung

Fibroblastenwachstumsfaktoren: Neuroprotektoren & Regulatoren auf zellularer Ebene 

Der FGF-1, auch als “acidic fibroblast growth factor” (acidic-FGF) bekannt, gehört zu den 23 Signalproteinen der FGF-Familie und wirkt vornehmlich auf zellularer Ebene, wenn es um die Prolieferation (Vermehrung) und Differenzierung von Zellen geht und spielt damit eine direkte Rolle bei der Angiogenese (Entstehung von Blutgefäßen), der Wundheilung und der embryonalen Entwicklung (3)(4)(5).

FGF-1: Masterprotein im Kampf gegen Fettstoffwechelstörung

Ein vereinfachtes Strukturmodell des FGF-1, einem “major player” im Fettstoffwechsel [A]

Hashimoto, M. et al. haben 2002 aber auch neuroprotektive Wirkungen des FGF-1 nachweisen können (etwa gegen Alzheimer oder Immuerkrankungen). FGFs zählen zu den sogenannten “heparin-binding-proteins,” d.h. es herrscht eine gewisse Affinität zu Proteoglycanen (Glykoproteine), Heparansulfaten und Heparinen, wodurch die Wirkungsweise der FGF weiterhin verstärkt wird (7).

Sie spielen eine große Rolle im Zellwachstums und der Ausdifferenzierung verschiedenster Zelltypen, wie z.B. glatten Muskelzellen, den Fibroblasten (Bindegewebe) und den Endothelzellen (Blutgefäße). Die Wirkung des FGF-1 ist insbesondere in letzter Zeit in den Fokus der wissenschaftlichen Erforschung gerückt, da dieser eine Schlüsselfunktion in der Neo-Angiogenese (also der Entstehung von Blutgefäßen) spielen (8).

Das alles wirkt zwar schon recht eindrucksvoll, doch das heutige Topic dreht sich inbesondere um die Publikation von Johan W. Jonker (University of Groningen), Jae Myoung Suh (University of Texas Southern Medical Center)& Kollegen: “A PPARγ–FGF1 axis is required for adaptive adipose remodelling and metabolic homeostasis” (1).

FGF-1: Insulinsensivität, Fettstoffwechsel & Diabetes 

Jonker/Suh und Kollegen untersuchten in dieser Studie die Wirkung des Fibroblastenwachstumsfaktor-1 auf die metabolische Homoöstase. Der Makronnährstoff Fett, und damit auch die körpereigenen Fettdepots, spielen eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung des Energiegleichgewichtes, was sich insbesondere in Zeiten des Nahrungsüberflusses und ausgedehnten Hungerperioden zeigt. In einem Artikel des ScienceDaily betont Ronald M. Evans, ein Mitarbeiter der Studie, die Rolle des FGF-1 im stoffwechselaktiven Umfeld des Makronährstoffes Fett:

“Because humans are good at storing fat during times of plenty, we are also excellent at surviving times of famine,” says Ronald M. Evans, a professor in Salk’s Gene Expression Laboratory and lead author of the paper. “The fat tissues of our body are like batteries, providing us with a steady source of energy when food is scarce. FGF1 governs the expansion and contraction of fat and thus controls the ebb and flow of energy throughout our body.” [2] 

FGF-1: Masterprotein im Kampf gegen Fettstoffwechelstörung

Heute weiß die Wissenschaft: Die Fettakkumulation von Fett ist an bestimmten Körperstellen schädlicher als  an Anderen. Auch im Labor kontrolliert man mittlerweile nicht nur wieviel Fett die Labortiere haben, sondern an welchen Stellen dies eingelagert wird. [B]

Die aus diesen Experimenten gewonnenen Erkenntnisse sind deswegen so unglaublich interessant, so Jae Myoung Suh weiter, da man bisher der Annahme erlag, dass der FGF-1 in dieser Beziehung – öhm tja, nun … – eigentlich gar nichts tat. Nachdem die Forscher das Protein in Mäusen deaktiviert (”FGF-1 knockout”) hatten, zeigte sich zunächst keine sichtbare Veränderung im Phänotypus der Nager – solange diese eine fettarme Ernährung genossen. 

Der FGF-1 schein aber im Fettgewebe trotz bisheriger Erkenntnisse in höchstem Maße aktiv zu wirken: setzte man die Mäuse nun auf eine High-Fat-Diet, entwickelten jene Nager mit dem deaktivierten Protein “an aggressive diabetic phenotype” zusammen mit einem abnormalen Anstieg des Körperfettes. Damit dürfte klar sein, dass das Protein der FGF-Familie eine Schlüsselrolle im Fettstoffwechsel der Tiere einnimmt. Im Paper zur Studie heißt es deswegen:

“Here we identify fibroblast growth factor 1 (FGF1) as a critical transducer in this process in mice, and link its regulation to the nuclear receptor PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor γ), which is the adipocyte master regulator and the target of the thiazolidinedione class of insulin sensitizing drugs.” (1)

Die Folgen des Protein knockouts folgten relativ schnell auf dem Fuße: neben einschlägigen pathologischen Ausprägungen im Gefäßsystem, zeigten die betroffenden Mäuse auch eine höhere Anfälligkeit für Entzündungen, eine vermehrte Fettakkumulation sowie eine ektopische Ausprägung auf Pankreaslipasen (9) Auch nach der Reduktion der Nahrungsfette konnte sich das entzündete Fettgewebe nicht wieder erholen (irreparabel), was Tür und Tor für die sogenannte “Fett-Nekrose” (10) öffnete und damit der Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) Vorschub leistete. 

Damit konstatieren die Forscher in ihrem Resümee die signifikante Rolle, die der FGF-1 – zusammen mit dem PPARy (”adypocyte master regulator”) – in einem Stoffwechselgleichgewicht (”Homoöstase”) & der Insulinsensivität, spielt:

If you deplete FGF1 from the body, nothing happens when the mice are fed a steady low fat diet. But when given a high-fat, “Western-style” diet the mice develop an aggressive form of diabetes and experience a system-wide breakdown of their metabolic health.” (2)

Takeaway

Der Fibroblastenwachstumsfaktor-1 ist nicht nur für die Proliferations und Differenzierung verschiedenster Zelltypen verantwortlich, sondern ist auch – überraschenderweise – zusammen mit dem PPARy-Rezeptor ein “major player” im Fettstoffwechsel. Die Deaktivierung des Proteins machte sich insbesondere in Anwesendheit einer fetthaltigen Diät bemerkbar, bei der die Testsubjekte eine relativ aggressive Form des Diabetes entwickelt haben. Dies führte nicht nur zu einer Körperfettakkumulation, sondern auch zu einer Entzündung des Fettgewebes und zur sogenannten Fett-Nekrose. Dies alles sind verstärkende Faktoren zur Ausprägung von Diabetes und anderen Erkrankungen, die mit Übergewicht und Fettsucht einhergehen (inklusive Herzerkrankungen & Schlaganfallrisiko).

FGF-1 scheint fernerhin eine gewisse Wechselwirkung auf das Medikament Actos zu entfalten (11), welches derzeitig – mit signifikanten Nebenwirkungen – als Anti-Diabetes Medikament bei Menschen eingesetzt wird (Erhöhung der Insulinsensivität). Diabetes zählt bereits heutzutage zu den aggressivsten Zivilisationskrankheiten (”Metabolisches Syndrom”  (12)) der Menschheit und betrifft schon lange nicht mehr nur die älteren Bevölkerungssichten (Diabetes Typ II). Die Forschungsergebnisse von Jonker/Suh und Kollegen könnten zur Eindämmung der Krankheit, etwa durch neue Diabetes-Kontrollmöglichkeiten und einen natürlicheren Weg zur Manipulation der Insulinsensivität, beitragen.

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Quellen & Referenzen

(1) Jonker, JW. / Suh, JM. et al. (2012): A PPARγ–FGF1 axis is required for adaptive adipose remodelling and metabolic homeostasis. In: Nature: 2012; doi:10.1038/nature10998. URL: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10998.html.

(2) ScienceDaily (2012): From Feast to Famine: A Metabolic Switch That May Help Diabetes Treatment. URL: http://www.sciencedaily.com/releases/2012/04/120424205135.htm.

(3) Blaber, M. / DiSalvo, J. / Thomas, KA. (1996): X-ray Crystal Structure of Human Acidic Fibroblast Growth Factor. In: Biochemistry: 1996; 35 (7): 2086 – 2094. URL: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi9521755.

(4) Ornitz, DM. / Itoh, N. (2001): Fibroblast growth factors. In: Genome Biology: 2001; 2 (3): reviews3005.1–reviews3005.12. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC138918/?tool=pmcentrez.

[5] Rubanyi, GM (2000): Angiogenesis in Health and Disease: Basic Mechanisms and Clinical Applications. Informa Healthcare: 2000.

(6) Hashimoto, M. et al. (2002): Fibroblast growth factor 1 regulates signaling via the glycogen synthase kinase-3beta pathway. Implications for neuroprotection. In: The Journal of biological chemistry: 2002; 277 (36): 32985 – 32991. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12095987.

(7) Burgess, WH. / Maciag, T. (1989): The Heparin-Binding (Fibroblast) Growth Factor Family of Proteins. In: Annual Review of Biochemistry: 1989; 58: 575 – 602. URL: http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.bi.58.070189.003043?journalCode=biochem.

(8) Stegman, TJ. (1998): FGF-1: a human growth factor in the induction of neoangiogenesis. In: Expert opinion on investigational drugs: 1998; 7 (12): 2011 – 2015. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15991943?dopt=Abstract.

(9) DocCheck Flexikon: Ektopisch. URL: http://flexikon.doccheck.com/Ektopisch.

(10) Wikipedia.org: Fat necrosis. URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Fat_necrosis.

(11) Sanego.de: Actos für Diabetes mellitus Typ II. URL: http://www.sanego.de/Actos-und-Diabetes+mellitus+Typ+II.

(12) Metabolischessyndrom.net: Metabolisches Syndrom. Informationen für Betroffene und Interessierte. URL: http://www.metabolischessyndrom.net/.

Bildquellen

[A] Wikipedia.de: Strukturmodell FGF-1. URL: http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:FGF-1-Structure.jpg&filetimestamp=20100120210605 . (abgerufen am 05.05.2012)

[B] Sciencenesline.com: How fat are your lab mice? URL: http://www.sciencenewsline.com/medicine/summary/2012040418150053.html . (abgerufen am 05.05.2012)


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Über

Damian N. „Furor Germanicus“ Minichowski ist der Gründer und Kopf hinter dem Kraftsport- und Ernährungsmagazin AesirSports.de. Neben zahlreichen Gastautorenschaften schreibt Damian in regelmäßigen Abständen für bekannte Online-Kraftsport und Fitnessmagazine, wo er bereits mehr als 200 Fachartikel zu Themen Kraftsport, Training, Trainingsphilosophie, Ernährung, Gesundheit und Supplementation geschrieben hat.

Zu seinen Spezialgebieten gehört das wissenschaftlich-orientierte Schreiben von Fachartikeln rund um seine Passion – Training, Ernährung, Supplementation und Gesundheit.

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